ÁREA EXCLUSIVA PARA MIEMBROS

FÓRMULA: PLANTAS ADAPTÓGENAS

1. ADAPTACIÓN VS. RESISTENCIA AL ESTRÉS, Y LOS ADAPTÓGENOS

 

1.1 " La sal de la vida"

 

El estrés es el conjunto de factores entrópicos, con los cuales nace su contraparte: el impulso hacia el orden, la supervivencia y el desarrollo de la conciencia.

La respuesta al estrés, también llamada alostasis, puede ser adaptativa o resistiva. La resistencia ante el estrés es una respuesta fisiológica no específica, mediada por el hipotálamo mediante reacciones endocrinas y neuronales, generadas para resistir ante “insultos” que amenazan la homeodinámica. Hans Selye nombró tres fases que describen la estrategia y capacidad de resistencia en el tiempo: fase de alarma, fase de resistencia y fase de agotamiento.1

En respuesta a la CRH y AVP, las fibras monoaminérgicas aumentan inmediatamente la producción y liberación de adrenalina y noradrenalina, lo que genera una reacción de “lucha o huida”. Esta es la fase de alarma.

También, en respuesta a la CRH y AVP, la glándula pituitaria libera la hormona corticotropina (ACTH) en la circulación, que a su vez, estimula la síntesis y liberación de glucocorticoides en la corteza suprarrenal. Esto permite al organismo reorganizar la distribución de recursos para mantener, en lo posible, la resistencia – por ejemplo, aumentar la glicemia mediante el cortisol y mantener el equilibrio electrolítico mediante la aldosterona. En una situación donde persiste el “insulto”, también persiste la resistencia ante el estrés, que puede hipertrofiar las glándulas suprarrenales. La duración de la fase de resistencia varía dependiendo del nivel de necesidad, capacidad inherente, estatus nutritivo e interacciones entre sistemas biológicos. Algunos pacientes se agotan al mes, mientras que otros pueden durar toda la vida en la fase de resistencia. Durante la fase de resistencia, las glándulas suprarrenales pueden oscilar entre hiperadrenia e hipoadrenia relativa.2

La fase de agotamiento ocurre cuando el cuerpo es incapaz de seguir soportando y/o tolerando la resistencia ante el estrés, y, por ende, la suprime. En la fase de agotamiento, el engrosamiento de las glándulas suprarrenales puede estar presente debido a la fase de resistencia anterior, pero su función es muy limitada. Como resultado del agotamiento, muchas funciones se ven inhibidas, como las cognitivas, inmunitarias, cardiovasculares y digestivas.

El cuerpo aumenta la resistencia ante el estrés con el fin de extraer recursos de funciones “no-críticas” para redireccionarlos, especialmente hacia los sistemas musculoesquelético y cardiovascular. Esto permite al organismo resistir ante una amenaza inminente, pero a costa de funciones como; digestión, inmunidad adaptativa, desintoxicación, reparación celular y reproducción.

Así como en el caso de la mayoría de las infecciones, donde síntomas y disfunciones son principalmente causados por la reacción

 

inflamatoria, en la presencia de estresores, la mayoría de los síntomas percibidos son causados por la respuesta del organismo. Este entendimiento demuestra claramente la importancia clínica de evaluar y regular la respuesta que genera el organismo ante los estresores.

Los Estresores buscados en la historia de los pacientes pueden ser estructurales, químicos, térmicos o emocionales.

Los Estresores estructurales incluyen: sobreentrenamiento, sobreesfuerzo, falta de descanso.

Los Estresores químicos incluyen: contaminantes ambientales, contaminación electromagnética, azúcar (de cualquier tipo), deficiencias nutricionales, alérgenos, y toxinas intrínsecas como elevación de homocisteína, ácido úrico, metilmalonato, hormonas, etc.

Los Estresores térmicos consisten en exposiciones a temperaturas extremas.

Los Estresores emocionales consisten en reacciones mentales que producen respuestas neuroendocrinas que desencadenan “lucha o huida”. Dado que una emoción dada inicia la misma respuesta fisiológica en ausencia como en presencia de peligro real, las influencias cognitivas como el punto de vista, la actitud y la fe son variables significativas en esta ecuación.

El cuerpo humano ha evolucionado en un medioambiente relativamente estresante, y por ende, requiere un estrés mínimo para mantener la homeodinámica. Por ejemplo, la gravedad, los cambios de temperatura, el ejercicio físico, la exposición a antígenos estériles y no estériles, la exposición a ciertos tóxicos ambientales naturales, en cantidades mínimas son estresores necesarios. El impulso hacia la supervivencia no puede existir en ausencia total de amenazas.1 Como dijo Seyle “el estrés es la sal de la vida”. El concepto de la hormesis da una clara imagen de este fenómeno. Por ejemplo, el sedentarismo es un ejemplo claro de ausencia patológica de un estresor vital.

 

Siendo la resistencia una respuesta que compartimenta al organismo y rompe el equilibrio, su manifestación produce un agotamiento de recursos y una pérdida progresiva de la capacidad adaptativa. Como la intensidad de resistencia ante el estrés es variable, también lo son sus efectos negativos sobre los sistemas “no críticos”, que se ven privados de intercambio y obligados a trabajar de manera más aislada. La célula se ve estresada cuando está obligada a sobrevivir con bajos recursos o a trabajar a un ritmo que excede su capacidad para neutralizar radicales libres, expulsar sus desechos, reaprovisionarse y repararse. Podríamos decir que la inflamación, el estrés oxidativo y la sobreactivación inmune son tres denominadores comunes de la resistencia y de la maladaptación, omnipresentes en la enfermedad crónica. Estos marcan el intento de mantener la fuerza y la contención cuando la inteligencia innata, la energía y los nutrientes necesitados superan los disponibles.

1.2 Deseregulación del EJE HPA

 

La glándula suprarrenal produce normalmente mucho más DHEA que cortisol. El cortisol y la DHEA afectan el metabolismo de lípidos, CHO y proteínas y sirven como agentes antiinflamatorios, modulan la función tiroidea y aumentan la resistencia ante el estrés. Por este motivo, las fluctuaciones en los niveles de DHEA y de cortisol pueden ser un signo de alteraciones en la función suprarrenal, lo cual puede ser la explicación de profundas alteraciones en el nivel de energía, el estado emocional, la resistencia a la enfermedad y el estado de bienestar de un individuo.3

La respuesta al estrés sigue un ritmo basal circadiano y también responde de manera más pronunciada contra la demanda. En presencia de secreción prolongada de CRH, ADH, noradrenalina, adrenalina, cortisol, aldosterona y otros mediadores, las consecuencias generan disfunciones que se pueden traducir para el paciente en innombrables trastornos: ansiedad, irritabilidad, anorexia o hiperfagia, fatiga, depresión, obesidad, inflamación, para nombrar solamente algunos.

 

Por ejemplo, 20% de los pacientes que reciben altas dosis de glucocorticoides desarrollan trastornos psiquiátricos como depresión, manía, psicosis, etc.; 75% reportan síntomas que se revierten después de suspender los glucocorticoides. Estos mediadores de la resistencia ante el estrés causan también insomnio, pérdida de la calidad del sueño y somnolencia diurna.

El estrés induce la liberación de CRH y ADH por el hipotálamo, ACTH por la pituitaria, neuropéptido Y (NPY) por la glía y hormonas suprarrenales para movilizar recursos energéticos y estimular tejidos selectivos. En un sistema saludable, el mecanismo de retroinhibición de la resistencia ante el estrés es iniciada cuando el cortisol estimula los receptores de glucocorticoides en el cerebro (RG), disminuyendo la secreción de mediadores cerebrales (CRH, ADH, ACTH, NPY) y la del cortisol. Mientras que el eustrés es esencial a la vida, el estrés intenso y de larga duración (sobrecarga) causa sobreestímulo mitocondrial y producción extensiva de especies reactivas, incluyendo anión superóxido (ASO) y óxido nítrico, que pueden reaccionar entre ellos para producir peroxinitrito, resultando en disfunción mitocondrial agravada, inhibición de síntesis de ATP, aumento de la presión arterial, daño endotelial, etc.

La disfunción del eje HPA, al menos en parte, se produce por una anulación del mecanismo de retroinhibición de los RG. En el caso de resistencia crónica, la activación de proteínas kinasas (SAPK/JNK/MAPK) inhibe los RG, impidiendo la retroinhibición y permitiendo la persistencia de la hipercortisolemia, causando fatiga, infección crónica, depresión, trastornos cognitivos y otras consecuencias. El aumento neto de cortisol borra el ciclo circadiano y la función parasimpática (vagotonía), e inhibe las señales de saciedad. Dependiendo solamente del punto de vista, este bucle de amplificación puede ocurrir por exceso de estresores o por carencia de adaptabilidad.4

 

Diferente a lo generalmente considerado, la fatiga crónica es mejor comprendida y manejada desde un punto de vista que relaciona los mecanismos alostáticos con las funciones mitocondriales.

 

1.3 Antecedentes, Vulnerabilidad y el “Costo“ de la Resistencia

 

Tanto el factor genético como las experiencias vividas en la vida temprana participan en determinar el grado de vulnerabilidad del organismo ante el estrés. Se han estudiado algunos genes que explican este fenómeno. Por ejemplo; polimorfismos en genes que codifican para los receptores de glucocorticoides (RG) y de mineralocorticoides (RM) dificultan la activación de la retroinhibición del eje HPA, aumentando el riesgo de condiciones mediadas por el estrés. De hecho, un estudio sobre casi 1000 sujetos encontró dos polimorfismos en el gen del RG (Bc1I y ER22/23EK) que se pudieron asociar con una susceptibilidad de desarrollar trastorno depresivo mayor.5

Otro estudio demostró que en sujetos que combinan una historia de eventos estresantes con un polimorfismo que afecta el transportador de serotonina (5-HTTLPR) se observa un pico de cortisol más pronunciado después de un evento estresante.6 Esto sugiere que tales interacciones entre predisposiciones genéticas y experiencias vividas pueden generar una hiperreactividad del eje HPA.

 

Adicionalmente, factores epigenéticos pueden influenciar la regulación del eje HPA. Por ejemplo, en animales, el comportamiento materno con sus crías induce cambios en la expresión de genes (incluyendo en el gen del RG) asociados a alteraciones en la acetilación de histonas.7 La resistencia al estrés tiene un “costo”. A continuación se revisan algunas consecuencias fisiológicas básicas que el organismo debe asumir cuando resiste mediante un aumento de cortisol y catecolaminas:

 

  • Tono simpático aumentado.
  • Hiperglicemia y el consecuente aumento de productos finales de la glicosilación avanzada, e hiperinsulinemia.
  • Disfunción mitocondrial, sobreproducción de radicales libres e inflamación.
  • Alteración de la betaoxidación de ácidos grasos, con la consecuente dislipidemia y obesidad abdominal.
  • Inhibición de la síntesis de T4 y aumento de la conversión a T3r.
  • Sobrestimulación del receptor de mineralocorticoides, causando retención de sodio y agua, aumento en la perdida de potasio y desequilibrio cardiovascular.
  • Disminución en la síntesis de hormonas sexuales debido a un agotamiento de las reservas de pregnenolona usada para la producción excesiva de cortisol (“robo de la pregnolona”).
  • Daño al hipocampo, con el consecuente deterioro de la memoria debido a elevaciones sostenidas de la DHEA, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y desórdenes de neurotransmisores.
  • Resorción ósea acentuada, fuente de carbonato que permite neutralizar los ácidos liberados por mitocondrias sobre estimuladas.
  • Pérdida de masa muscular y del colágeno debido a la proteólisis (necesaria para sostener la gluconeogénesis).
  • Incremento en las pérdidas renales de calcio, potasio y magnesio.
  • Aumento de la sensibilidad endotelial a la adrenalina y noradrenalina, causantes de vasoconstricción sistémica.
  • Eventual agotamiento de la respuesta alostática resistiva y caída del cortisol por debajo de niveles basales adecuados.
  • Etc.

1.4 Funciones Únicas de las Plantas Adaptógenas

 

Un abordaje estratégico, desde la medicina funcional, para la regulación de los efectos nocivos del estrés crónico, consiste en trabajar tanto en favorecer el metabolismo celular adecuado de los sistemas “no crítico” (los cuales se encuentran inhibidos bajo situaciones de estrés) como en generar una regulación del metabolismo celular de los tejidos que se encuentran en sobrecarga por los efectos del estrés. Ciertas plantas contienen componentes que ejercen una influencia sinergística compleja y trabajan en forma bidireccional, mejorando la capacidad adaptativa, y así, reduciendo la necesidad de resistir. Plantas con estas propiedades son llamados adaptógenos.

 

Los primeros pasos de la investigación sobre adaptógenos fueron dados en 1947 por el Dr. Nikolai Lazarev, científico ruso. Posteriormente mucha de la investigación secundaria fue realizada por el Dr. I.I. Brekhman. En 1969 Brekhman y Dardymov definieron las propiedades farmacológicas de las sustancias adaptógenas:

 

  1. La sustancia es relativamente no tóxica para el consumidor.
  2. Un adaptógeno tiene una actividad “no específica” y actúa incrementando la resistencia del organismo a un amplio rango de factores adversos tanto físicos, biológicos, como químicos.
  3. Dicha sustancia tiende a ayudar a regular o normalizar la función de órganos y sistemas.3

 

Algunas teorías iniciales sobre el mecanismo de acción de los adaptógenos argumentaron que las funciones de los adaptógenos se debían principalmente a sus propiedades antioxidantes. Mientras muchas plantas tienen actividad antioxidante la vasta mayoría de ellas no son adaptógenos.8

 

Un estudio publicado por Panossian postula que los adaptógenos producen sus efectos vía influencias sobre el eje HPA y el sistema simpatoadrenal (SAS). De este modo, los adaptógenos modulan nuestra respuesta a los estresores y ayudan a regular la red neuro-inmuno-endocrina. Los adaptógenos incrementarían la capacidad adaptativa ayudando al organismo a mejorar su modulación de citoquinas, catecolaminas, neurotransmisores, glucocorticoides, cortisol, serotonina, óxido nítrico, colecistoquinina, hormona liberadora de corticotropina y hormonas sexuales. Las amplias reacciones en cadena que producen estas modulaciones explican por que los adaptógenos

también generan efectos antiinflamatorios, antioxidantes, ansiolíticos, antidepresivos, nervinos y anfotéricos.9

 

Una nueva área de estudio conocido como endocrinología microbiológica ha encontrado que altos niveles de hormonas del estrés suelen aumentar la vulnerabilidad ante infecciones. De este modo, los adaptógenos pueden ayudar a prevenir infecciones bacterianas, reduciendo los niveles de cortisol e influenciando favorablemente el sistema inmune.10

 

Una definición más amplia de adaptógenos fue convenida en la Conferencia Internacional sobre adaptógenos, en Gothenburg, Suiza en 1996, en la cual se establece: “El término adaptógeno se refiere a un regulador metabólico que incrementa la capacidad del organismo para adaptarse a los estresores del medioambiente y ayuda a prevenir el daño causado por dichos estresores”.

A pesar de que la definición es clara acerca de los beneficios que se pueden esperar de un adaptógeno, no se describen los mecanismos de acción que explican dichos efectos.

 

En un estudio reciente publicado por Panossian y Wagner,4 se amplían las investigaciones previas, reportando que los adaptógenos facilitan la liberación de NPY y moléculas de la familia de las chaperonas conocidas como proteínas de choque térmico 70 (HSP70), las cuales protegen funciones del retículo endoplásmico y contra el daño mitocondrial. En este estudio se establecieron

claramente algunos marcadores farmacológicos que permiten diferenciar los adaptógenos de las plantas que actúan como estimulantes, sedantes, tónicos, hierbas antiinflamatorias, antibióticas, espasmolíticos, antioxidantes, etc., y puso a prueba una lista de plantas que habían sido clasificadas como adaptógenos para reclasificarlos apropiadamente. De acuerdo a este estudio, Schisandra chinensis, Eleutherococcus senticosus, Withania somnifera y Rapoticum carthamoides son plantas adaptógenas validadas.

1.5 Mecanismos de Acción de los Adaptógenos en la Modulación de la Respuesta al Estrés

 

Como vimos, el estrés induce la liberación de CRH del hipotálamo, seguido por la liberación de ACTH de la hipófisis anterior (pituitaria), lo cual estimula la liberación de hormonas suprarrenales (cortisol) y de Neuropéptido Y (NPY) por las células gliales. Ambos, cortisol y NPY, movilizan las reservas energéticas que permiten al organismo afrontar las

dificultades. (Fig.3.1)

Cuando el cortisol liberado por la glándula suprarrenal alcanza los receptores de glucocorticoides (GR) en el cerebro produce una retroinhibición. Esta señal frena la liberación cerebral de hormonas del estrés (CRH, ACTH y NPY), lo que disminuye el incremento de cortisol y facilita el

retorno del cortisol a los niveles basales. (Fig.3.2)

En el caso de resistencia crónica, el estrés activa proteínas kinasas (SAPK / JNK / MAPK) que inhiben los receptores de glucocorticoides, bloqueando en consecuencia el mecanismo (protector) de retroinhibición, lo cuál se traduce en altos niveles de cortisolemia, generando progresivamente manifestaciones clínicas como intranquilidad, trastornos del sueño, ansiedad, insaciedad, aumento de la susceptibilidad a infecciones crónicas, agotamiento, depresión y deterioro cognitivo. (Fig. 3). Dependiendo del punto de vista, este punto de inflexión de la curva puede ocurrir debido a una sobrecarga de estresores o a una insuficiencia relativa en los mecanismos de adaptación. El objetivo de la intervención terapéutica funcional debe ir dirigido tanto a disminuir los estresores como a aumentar

el margen de tolerancia, es decir a mejorar la capacidad de adaptación.(Fig.3.3)

Los adaptógenos normalizan la elevación del cortisol y de otros mediadores intra y extracelulares de la respuesta al estrés, como el óxido nítrico (ON), SAPK vía aumento en la expresión de NPY, factor de choque térmic (HSF-1) y proteínas de choque térmico (Hsp70), las cuales inhiben SAPK. Por consiguiente, se reduce la generación de ON, lo cual previene la supresión de la función mitocondrial y de la producción de ATP.

 

Se postula que los adaptógenos ofrecen protección contra los efectos del estrés sobre funciones del retículo endoplásmico liso (REL) mediante la modulación de la expresión de chaperonas. Las chaperonas son un grupo de proteínas (que hacen parte de las proteínas dechoque térmico HSP70) que promueven el adecuado plegamiento tridimensional de las proteínas una vez

sintetizadas en el REL, previniendo su agregación y favoreciendo el correcto plegamiento de las proteínas mal plegadas.

La acumulación intracelular de proteínas mal plegadas se conoce como “estrés del retículo endoplásmico”, el cual es uno de los causantes de disfunción mitocondrial, del envejecimiento prematuro y de muchas enfermedades crónicas.11

 

Las proteínas de choque térmico 70 (HSP70) protegen las proteínas de los radicales libres, como anion superóxido y ON, generados en la mitocondria, lo que favorece los mecanismos anti-apoptóticos. La liberación de HSP70 actúa como una señal endógena de daño inminente y juega un importante rol en la estimulación inmune, mientras que el NPY afecta crucialmente el eje

HPA, permitiendo mantener un balance energético.

 

Ambos, NPY y HSP70 están directamente implicados en la adaptación celular al estrés, incrementando la supervivencia, aumentando la longevidad y mejorando la función cognitiva. Las HSP70 inhiben el factor de transcripción FOXO, jugando un rol importante en la adaptación al estrés y la longevidad.

Tres vías son responsables de los efectos adaptogénicos: efectos antifatiga (favoreciendo una producción de energía sostenible), incremento en la atención y un incremento en la función cognitiva.

 

En el caso de un paciente que sufre los efectos negativos de repetidas fases de alarma o de una fase de resistencia crónica (inflamación, disfunción inmune y estrés oxidativo), la cadena de efectos adaptogénicos buscados es:

  1. Lograr una estimulación de las mitocondrias vía NPY/HSP70/HSF-1.
  2. Reducir la necesidad de resistir mediante catecolaminas y cortisol.
  3. Recuperar la retroinhibición de la respuesta alostática resistiva.
  4. Incrementar la producción de ATP de manera global y sostenible, y disminuir el estrés oxidativo.
  5. Ampliar el alcance de la respuesta hormética.

 

  1.  

 

Los Adaptógenos mejoran astutamente el desempeño mitocondrial, dejando por fuera de la ecuación el incremento de cortisol y de catecolaminas, para que la producción aumentada de ATP sea global y sostenible, y para que los mecanismos alostáticos logren ampliar el alcance de la respuesta hormética.

Estimulantes como el café en grano, las hojas del té, el fruto de el guaraná, hojas de guayusa, hojas de yerba mate, hojas de coca, hojas de tabaco y anfetaminas son ejemplos de estimulantes. Éstos aumentan la resistencia ante el estrés vía un incremento en el tono simpático, lo cual moviliza reservas energéticas, y aumenta la capacidad de trabajo y el estado de alerta. Un aumento del desempeño mediante catecolaminas tiende a generar, tarde o temprano, estados de fatiga, poca claridad mental, insomnio, nerviosismo, ansiedad e inhibición suprarrenal. Como se pudo evidenciar, las plantas adaptógenas no son estimulantes.

1.6 Evaluación Clínica y Paraclínica de la Respuesta al Estrés12,13

 

Un ejercicio clínico completo, teniendo en cuenta los hallazgos de la historia clínica, el examen físico y los resultados de laboratorio pueden servir de base para una posología más precisa de los adaptógenos. Los adaptógenos confieren una mayor protección cuando son consumidos justo antes del período del día cuando la adaptación del organismo es más dificil, es decir cuando el cortisol y/o las catecolaminas salen de su rango normal.

 

1.6.1 Prueba de Supresión de la Dexametasona

 

Tradicionalmente, se detecta la hiperactivación del eje HPA administrando dexametasona para suprimir el eje, seguido de una administración de CRH endovenosa para estimularlo. En pacientes cuya retroinhibición vía el RG se conserva, la dexametasona administrada impide la liberación sustancial de ACTH y cortisol después de la administración adicional de CRH. En pacientes con disfunción del eje HPA, se observa un aumento en la secreción de ACTH y cortisol, debido a la anulación de la retroinhibición esperada.14

 

1.6.2 Cortisol y DHEA en Saliva

 

Herramientas alternativas no invasivas incluyen las mediciones de hormonas en saliva. A parte de ser una prueba sensible, específica, no dolorosa, refleja niveles de esteroides libres circulantes en vez de esteroides totales circulantes. La medición de cortisol en saliva permite un análisis de igual o mejor valor clínico que la medición en plasma después de estimulación con CRH/ACTH

o después de estrés inducido por ejercicio.15 Dado que los niveles de cortisol fluctúan a través del día y que esas fluctuaciones son importantes en la evaluación del eje HPA, el cortisol total sobre 24h no es una prueba sensible, mientras que mediciones del cortisol en saliva a través del día son muy útiles.

La medición de cortisol en saliva suele combinarse con la medición de DHEA-S en saliva para evaluar el ciclo circadiano del cortisol, junto con la relación cortisol/DHEA. La resistencia ante el estrés inicial produce una elevación de ambos (Fig.7:A1). Cuando se pierde la retroinhibición de secreción de ACTH, el organismo fija la resistencia ante el estrés, manteniendo alta la cortisolemia. Esta es la fase de resistencia o fase I de disfunción del eje HPA. El nivel de DHEA es el primero en caer de alto a normal y luego a bajo (Fig.7:2,A3,A4), ya que se prioriza el uso de precursores de hormonas esteroides, como pregnenolona, para la síntesis de cortisol sobre la síntesis de hormonas sexuales. Este fenómeno es comúnmente llamado: “rodo de la pregnenolona” o “rodo del cortisol” (Visualizar usando Fig.8). Tal relación alta de cortisol/ DHEA es típico en personas cuya motivación profesional supera el cuidado de su salud.

 

Mientras que se logra mantener alto el cortisol, se logra responder a las intensas demandas fisiológicas. Sin embargo, la disminución gradual y crónica de DHEA produce efectos negativos sobre el hipocampo. Baja DHEA está asociada también a múltiples condiciones relacionadas con el envejecimiento, como osteopenia, masa muscular decreciente y aumento de la masa lipídica. La caída del DHEA de alto hasta bajo consiste en la fase II de disfunción del eje HPA. Con estrés prolongado, puede llegar a caer la disponibilidad de pregnenolona, y hacer caer el cortisol a normal (Fig.7:A4), y luego a bajo (Fig.7:C). Esta es la fase de agotamiento o fase III de disfunción del eje HPA. Esta ocurrencia es el resultado de un agotamiento de recursos necesarios para poder mantener la resistencia y de una inhibición obligatoria de la resistencia ante el estrés, que podría generar consecuencias fatales si persistiera. Individuos con síndrome de Addison tienen bajos tanto el cortisol como la DHEA.

 

Encontrar el cortisol bajo y la DHEA alta es signo de disfunción hipotalámica, típica en un paciente que tiene muy limitada su tolerancia al estrés.

Dado que las demandas de DHEA son cuantitativamente mayores que las de cortisol, la disminución de DHEA suele ser la primera manifestación de esta escasez de precursores.16

1.6.3 Glicemia

 

Una de las consecuencias de la elevación del cortisol (como vimos la fase I) es el aumento de la gluconeogénesis, y de la resistencia a la leptina e insulina, lo que conduce a disglicemia y eventual hiperglicemia. A la inversa, en la fase de agotamiento (fase III), la deficiencia de cortisol se traduce en una dificultad para sostener la glicemia.

 

1.6.4 Ácido Úrico

 

La elevación crónica del cortisol aumenta la gluconeogénesis, la degradación de tejido muscular, la desaminación oxidativa, lo que genera hiperglicemia concomitante e inversamente proporcional a la capacidad para eliminar el ácido úrico. La elevación del ácido úrico a su vez sugiere un aumento el sendero polyol, genera estrés oxidativo, pérdida de la función mitocondrial, resistencia a la insulina y a la leptina, y un aumento en la necesidad de resistir.

 

1.6.5 Otros marcadores paraclínicos

 

Alteraciones en catecolaminas, electrolitos, lípidos sanguíneos, BUN, Calcio, 25(OH) Vitamina D3, PTH, enzimas hepáticas, reticulocitos, hematocrito y/o hemoglobina también pueden ser marcadores de una desregulación del eje HPA.

2. FRUTO DE SCHISANDRA

El nombre chino de la Schisandra chinensis es Wu Wei Zi, que literalmente traduce “la fruta de los cinco sabores”. Debido a que tiene estos cinco sabores, se le atribuyen beneficios sobre los cinco órganos Yin: el hígado, los riñones, el corazón, los pulmones y el bazo. En la medicina china, la schisandra es usada para restringir el Yin, esto significa que es usada para el control de la diarrea, la poliuria, el flujo vaginal y la eyaculación precoz. Dado que sirve para secar el exceso de fluidos, también es usado para el exceso de sudoración, para la sudoración nocturna y los síntomas de menopausia. En Japón, la Schisandra es conocida como Gomishi, y es usada para la tos, el cansancio, el exceso de flema y una “congestión alrededor de la cabeza”.3

 

2.1 Principios activos

Los principales compuestos químicos con actividad biológica demostrada son lignanos de dibenzociclooctadieno que se encuentran en los frutos maduros de la planta. Dentro de ellos, el más destacado es la Schizandrina B.18

2.2 Efectos Fisiológicos Estudiados

2.2.1 Efectos Neuroprotectores

Se han publicado trabajos que soportan que la Sch podría proteger a las neuronas de la toxicidad inducida por glutamato,19 amiloide beta,20 homocisteina,21 peróxido de hidrógeno y sustancias exógenas altamente prooxidantes como el t-BHP. (terbutylhidroperóxido).22

 

2.2.2 Efectos Sobre Cognición y Memoria (Vias Colinérgicas)

Se ha logrado demostrar que la Sch tiene efectos significativos en cognición y memoria en animales, especialmente por sus efectos sobre el sistema colinérgico; atenúa los daños inducidos por amiloide-beta20 y previene los déficits cognitivos inducidos por la escopolamina.23

 

2.2.3 Efectos Antiinflamatorios

En pruebas in vitro se ha podido demostrar que la Sch reduce la interacción de NF-kB con el complejo DNA-proteína, lo que suprime la degradación del IkB.24,25

2.2.4 Efectos Antioxidantes

 

La Schizandrina B previene el incremento en la peroxidación de lípidos cerebrales y la deplesión de glutatión inducida por una serie de agentes químicos, conservando el status antioxidante y manteniendo la integridad estructural de la mitocondria.26 Así mismo, disminuye la susceptibilidad del corazón a las lesiones por isquemia / reperfusión al aumentar los niveles de glutatión mitocondrial, la capacidad de generación de ATP27 y la expresión de proteínas de choque térmico.28,29

 

Un grupo de investigación japonés postula que la Sch es un agente hormético.30 La Schizandrina B es un derivado del dibenzocyclooctadieno, que tiene un grupo dioximetileno cuyo metabolismo de primer paso se lleva a cabo por la vía del CYP-450, dando lugar a la formación de un compuesto tipo quinona como metabolito intermediario. En pruebas de laboratorio se ha podido evidenciar que el metabolismo de la Sch ocasiona una disminución sostenida y dosis dependiente en la producción de radicales libres. Se postula que este efecto se debe a una cascada de respuestas que dan lugar a la activación de MAPK (proteína kinasa mitogénica activada), seguida de un aumento en la expresión de Nrf-2. De este modo, la Sch ejerce un estímulo hormético que potencia la respuesta antioxidante endógena (elevando los niveles intracelulares de glutatión) y aumentando así la resistencia al daño oxidativo de varios tejidos, incluido el cerebro. El potencial efecto bidireccional sobre la MAPK es otro ejemplo del complejo mecanismo de acción de los adaptógenos.

 

2.2.5 Efectos Sobre Sueño

La Sch parece ocasionar una potenciación de los efectos sedantes del fenobarbital, así como una actividad sinérgica con el 5-HTP (precursor inmediato de la serotonina), a pesar de ser administrada por separado; no muestra efectos hipnóticos.31 Adicionalmente, la Sch puede revertir el insomnio ocasionado por el consumo de cafeína. Se postula que dichos efectos sean el resultado de la modulación tanto de vías GABAérgicas y del sistema serotoninérgico.19

 

2.2.6 Efectos Hepatoprotectores

Se ha podido demostrar que la acción hepatoprotectora de la schizandrina B favorece la reparación de lesiones del parénquima hepático ya establecido, y puede ayudar a prevenir el daño hepático causado por medicamentos como el acetaminofén y la tetraciclina.3

 

2.3 Estudios Clínicos

2.3.1 Capacidad de Trabajo

La suplementación con Sch tuvo un efecto inicial negativo sobre el rendimiento en corredores (n = 13) de 100m, sin embargo, cuando los mismos sujetos bajo tratamiento con Sch ejecutaron una carrera de 1000m, se observó un efecto positivo en el rendimiento en el 60% de las pruebas.32 Ello ilustra la diferencia entre el efecto de un estimulante y el efecto de un adaptógeno típico, capaz de mejorar la adaptación al estrés, en este caso, el ejercicio físico.

 

Otro estudio clínico fue realizado con Sch (una tableta tres veces al día) sobre la capacidad de trabajo, resistencia y adaptación en un grupo (n = 18) de buceo deportivo, actividad que comprende la natación submarina y que implica un fuerte desempeño muscular bajo condiciones de hipoxia. Se midieron parámetros de TA, FC y datos espirométricos antes y después de que cada buzo había nadado una distancia de 100m. La determinación de un índice integral de adaptación confirmó que después del tratamiento, los deportistas presentaron una mayor adaptación del sistema cardiovascular a las cargas, en comparación con los niveles de control.33

 

2.3.2 Desempeño Mental

En Rusia, sujetos jóvenes operadores de telégrafo y correctores de texto, recibieron dosis única de Sch, comparado a placebo. Se pudo evidenciar que, bajo condiciones de fatiga, la frecuencia de errores en el grupo tratado fue reducida en un 5%, mientras que aumentó un 128% en el grupo placebo, comparada con la frecuencia de errores en el grupo cuando trabaja bajo condiciones normales (sin fatiga). Se concluye que Sch previene o reduce los errores mentales relacionados con el cansancio o el agotamiento.34

 

2.3.3 Otras Propiedades Comprobadas en Humanos

  • Mejora la agudeza visual nocturna.35
  • Efectiva en el tratamiento de la astenia, estados de agotamiento y estados de bajo desempeño físico y mental.36
  • Mejora la recuperación de los pacientes, disminuye la duración de la fase aguda de la enfermedad, incrementa la capacidad mental y mejora la calidad de vida.37
  • Previene la depresión inmune asociada a quimioterapia en pacientes con cáncer. 38

3. RAÍZ DE MARAL

Stemmacantha Carthamoides (SC), es un arbusto perenne que llega a vivir entre 75 y 150 años. Comúnmente conocida como Raíz de Maral o Leuzea Rusa, crece en las regiones alpinas y sub-alpinas del sureste de Siberia, Mongolia y China. Las raíces y los rizomas son las partes de la planta con mayores implicaciones medicinales por su alto contenido de fitoecditonas (incluida la Ecdisterona). En algunos textos la Raíz de Maral es descrita como una “joya escondida” por su capacidad de normalizar el funcionamiento de varios órganos y sistemas. Es un adaptógeno clásico de amplio espectro con actividades anabólicas, actuando en las proteínas contráctiles del músculo esquelético, así como sobre otras áreas del cuerpo incluyendo hígado, corazón, riñones y cerebro. Favorece la construcción de músculo, reduce la grasa corporal, mejora el desempeño atlético y laboral. También mejora la agudeza mental, favorece la recuperación de cuadros depresivos y tonifica los órganos vitales (vagotónico).39 Sus usos modernos comienzan en la Unión Soviética después de 1940. Los atletas soviéticos usaron y continúan usando SC para mejorar el desempeño atlético, la resistencia y para mejorar la recuperación de los entrenamientos intensivos, ya que se ha reportado que promueve la formación de músculo, mejora la excreción de ácido úrico y ácido láctico, y estimula el flujo sanguíneo hacia los músculos y el cerebro.3

 

3.1 Principios Activos

Los principales compuestos activos de SC son los Ecdisteroides. Las ecdisteronas son esteroles polihidroxilados que controlan la proliferación celular, el crecimiento y los ciclos de desarrollo en insectos y crustáceos. También sirven como hormonas que guían la muda de piel en insectos. En plantas, las ecdisteronas actúan como insecticidas naturales. Otros componentes presentes tales como flavonoides, ácidos fenólicos, lignanos, poliacetilenos, sesquiterpeno lactonas y glucósidos triterpenoides pueden en cierto grado aumentar los efectos farmacológicos de esta planta. En informes fitoquímicos iniciales se evidencia que la 20-hidroxiecdysona (20E) es el ecdysteroide más abundante en la planta, responsable de la gran mayoría de efectos farmacológicos en humanos.40

 

3.2 Toxicología

El uso de SC ha mostrado ser extremadamente seguro tanto por periodos prolongados, como en dosis elevadas. Se documentó que la LD50 de Ecdysterona fue de 6gr/kg de peso, una megadosis anormal.41

 

3.3 Efectos Fisiológicos Estudiados

3.3.1 Biosíntesis de Proteinas

Las primeras pruebas en animales sobre los efectos anabólicos de SC fueron realizadas en Rusia cerca de 1970, donde la suplementación con SC ocasionó un aumento de peso de los órganos sólidos en ratas, así como un aumento en el crecimiento de codornices recién eclosionadas.42 Se postula que uno de los mecanismos de los Ecdysteroides esté relacionado con una mejor utilización de la energía metabólica de los alimentos. De hecho, a través de una estimulación de la síntesis proteica (y/o una reducción en el catabolismo proteico) los ecdisteroides podrían incrementar el porcentaje de masa magra.43 Esto precisamente fue observado en pruebas realizadas en cerdos, donde se documentó una mayor retención de nitrógeno y un aumento de peso corporal del 114% frente al grupo control.44 En un experimento más reciente se encontró que SC activa la biosíntesis de macromoléculas (proteínas, RNA y DNA) en animales.45 Se ha logrado establecer que los efectos anabólicos de los ecdysteroides son fundamentalmente diferentes a los efectos de los esteroides anabólicos, ya que no existen reportes de que su uso se acompañe de efectos androgénicos, atrofia testicular, ni atrofia del timo.3

 

3.3.2 Capacidad de Trabajo

Se postula que los efectos anabólicos observados mejoran el desempeño físico sin entrenamiento. Esto se demostró en un experimento donde los animales que recibieron ecdysteroides fueron capaces de nadar durante un tiempo significativamente más largo.46

 

3.3.3 Efectos en Sistema Nervioso Central40

En algunos estudios in vivo llevados a cabo en ratones a los que se les administró SC pudo verse un incremento en la actividad locomotora, antagonizando el efecto de narcóticos e incrementando la excitabilidad del SNC, mejorando los índices de aprendizaje y memoria. Adicionalmente se ha visto, al igual que con otras de las plantas de esta fórmula, que SC revierte completamente el déficit de memoria inducido por escopolamina, lo que revela sus efectos protectores sobre el sistema colinérgico y puede explicar sus beneficios sobre cognición, memoria y aprendizaje.

 

3.4 Estudios Clínicos

3.4.1 Capacidad de Trabajo

En un ensayo clínico llevado a cabo en atletas, se administró SC durante 20 días y pudo evidenciarse una disminución significativa en el porcentaje de grasa corporal y un aumento de la masa muscular en todos los individuos tratados, en comparación con el grupo placebo.40 Un estudio posterior demostró que la administración de Leveton (una preparación comercial que contiene Ecdysten, azúcar no refinada y caseína) redujo el nivel de malondialdehido en orina (un marcador de estrés oxidativo y de peroxidación lipídica) en atletas, incrementando su capacidad de trabajo en pruebas de ejercicio ergométrico de bicicleta con incrementos graduales de la carga física.40

 

También se ha encontrado que el SC posee un efecto en la inmunidad humoral de atletas. El tratamiento con SC contribuyó significativamente en la restauración de IgA e IgG previamente disminuidos y en la normalización de las proteínas del complemento (C3). También se evidenció un incremento del 10-15% en el desempeño deportivo de dicho grupo de atletas.3

 

3.4.2 Capacidad Aadaptativa

Trabajadores expuestos a condiciones extremas (marinos, limpiadores de hielo en el ártico y mineros) mostraron un incremento en la resistencia al frío, al calor, al ruido, a la privación de sueño y a la ansiedad cuando consumían esta planta. También les ayudó a prevenir los problemas del sueño relacionados con el estrés, la pérdida de peso, la fatiga, la depresión y el pobre desempeño laboral.3

 

Durante actividad muscular intensa, SC previno los desordenes del metabolismo energético, mantuvo estables los niveles de glucógeno en el músculo esquelético, incrementó el aporte de sangre tanto en músculo como en cerebro, y acortó el tiempo de recuperación después de trabajos musculares prolongados. 39

 

3.4.3 Efectos Antifatiga

El suministro de SC facilitó una rápida normalización del patrón de sueño y un aumento significativo en el desempeño laboral en marineros con manifestaciones de estrés mental y trastornos del sueño.47

 

En pruebas de capacidad de trabajo físico, el tratamiento con SC tuvo efectos sobre la FC, acelerando la normalización del ritmo cardiaco después de una carga de trabajo. Pudo también verse cambios favorables en la presión arterial, lo cual revela una influencia favorable de SC sobre el estado funcional del sistema cardiovascular. Se concluyó que SC podría ser recomendado como un agente profiláctico para prevenir el desarrollo de fatiga, incrementar la resistencia no específica y mantener el desempeño físico y mental.48

 

3.4.4 Función Sexual

En ensayos clínicos, la administración de Ecdysteno en pacientes con diagnóstico de infertilidad (debida a fallas en la espermatogénesis como complicaciones de enfermedades urológicas) incrementó la función copulativa y mejoró la calidad del esperma. Así mismo, la administración de Ecdysteno restauró la función sexual de pacientes que se encontraban en recuperación post infarto de miocardio.49

 

3.4.5 Inmunomodulación y Actividad Anticarcinogénica

SC aumenta la proliferación de linfocitos humanos y disminuye significativamente la liberación de radicales libres por granulocitos humanos in vitro.50 SC potencia el sistema inmune previamente suprimido por quimioterapia, al incrementar el conteo de células T y elevar los niveles de IgG e IgM.51 SC ha demostrado ser antiproliferativo en células de cáncer de mama humano.52

4. RAÍZ DE ASHWAGANDHA

Withania somnifera (WS) es un arbusto pequeño, comúnmente conocido como Ashwagandha o “cereza de invierno”, nativo de regiones subtropicales secas de Islas Canarias, Sudáfrica, Oriente Medio, Sri Lanka, India y China. Hace parte de la familia de las Solanáceas y ha sido ampliamente utilizado en medicina ayurvédica a lo largo de milenios. Dentro de la Ayurveda, la Ashwaganda es una hierba prominente de la Rasayana, una preparación herbal utilizada como adaptógeno, afrodisiaco, tónico, estimulante, antiestrés, antiinflamatorio, antiinfeccioso, antirreumático, para el insomnio y los trastornos neuropsiquiátricos.53

 

4.1 Principios Activos

Los diferentes estudios han mostrado la presencia de más de 12 alcaloides, más de 40 withanólidos y otros compuestos químicos extraídos de diferentes partes de la planta (hojas, flores, semillas, frutas). De todos ellos, son los withanólidos los compuestos con mayor actividad biológica, especialmente la withaferina A (WFA) y el withanólido A. Se ha encontrado una excelente absorción por vía oral, con un pico de concentraciones en plasma a los 45 minutos de la ingestión oral, manteniendo concentraciones terapéuticas entre los 10 minutos y las 3 horas después de la ingestión, y con una vida media de 1 hora en búfalos.54

4.2 Toxicología

La WS ha sido usada para diversos fines farmacológicos, por un muy largo periodo de tiempo, en todos los grupos de edad, ambos sexos, incluso durante el embarazo sin efectos tóxicos reportados en animales ni en humanos.45

 

4.3 Efectos Fisiológicos Eestudiados

4.3.1 Efectos Antioxidantes

En el 2015, un metanálisis concluye que la WS tiene la capacidad de mejorar los marcadores de estrés oxidativo (SOD, catalasa, GPx, GSH), y disminuir significativamente la peroxidación de lípidos, los niveles de nitritos y la carbonilación de proteínas, lo cual soporta su uso en una gran variedad de cuadros de neurodegenerativos.55

4.3.2 Efectos Sobre Ansiedad y Sueño

Los trastornos crónicos del sueño ocasionan una activación crónica del eje HPA y del SNS, lo que produce a nivel sistémico, un estado pro-inflamatorio. Se ha podido evidenciar que la deprivación de sueño en animales se asocia a un incremento de los niveles circulantes de TNF-alfa e IL-6, aumento de la presión arterial y de los niveles de hormonas del estrés. Kaur T. et al. lograron demostrar que el tratamiento con WS revierte las alteraciones funcionales causadas por la deprivacion aguda de sueño en animales, disminuyendo la expresión de marcadores proinflamatorios (TNFa, IL-6, OX-18 y OX-42) y de marcadores de apoptosis celular (NF-kB y Ap-1), lo cual favorece la plasticidad sináptica y la supervivencia celular del hipocampo. 56,57

 

4.3.3 Efectos Sobre Sistema Inmune y Estrés

Es claro que la actividad inmunológica suprimida por estrés crónico aumenta la susceptibilidad a enfermedades.58 La exposición a estrés crónico suprime las células T y el perfil de citoquinas asociadas. En modelos animales se ha encontrado que el tratamiento con WS revierte significativamente la supresión inmunológica asociada al estrés, pues eleva la población de linfocitos T y las citoquinas Th1 (especialmente IL-2 e INF-gamma), y disminuye los niveles plasmáticos de cortisol.59 Se puede concluir que la WS ayuda a conservar, cuando pesa el estrés crónico, una mejor defensa ante actuales y potenciales infecciones.

 

4.3.4 Efectos Neuroprotectores

 

Algunas propiedades neuroprotectoras de la WS (aparte de sus acciones antioxidantes y antiinflamatorias ya mencionadas arriba) incluyen:

  • Aumento en los niveles de dopamina estriatal y regulación a la alta de los receptores dopaminérgicos D2.54
  • Incremento en los niveles de acetilcolina (Ach) en áreas específicas del cerebro, mediante una regulación a la baja en la actividad de la acetilcolinesterasa (AchE) y un aumento en la expresión del receptor de Ach.57
  • Elevación del AMPc (especialmente favorable en modelos de isquemia cerebral).
  • Inhibición en la producción de ON (especialmente el producido por vía de la iONS cuyas implicaciones son más de tipo inflamatorio).
  • Favorece el crecimiento axonal y la proliferación de extensiones neuríticas mediante una modulación de los astrocitos. Hay trabajos publicados donde el uso de WS en el contexto de trauma raquimedular favoreció la recuperación funcional de las extremidades afectadas.60
  • En modelos animales, se ha podido evidenciar que por los efectos moduladores que la WS causa sobre receptores GABAérgicos, esta puede ser valiosa en el manejo de trastornos del sueño, del ánimo, convulsivos, cognitivos y en el manejo de la ansiedad.61
  • La WS protege neuronas y células gliales de la toxicidad inducida por escopolamina, por plomo, por amiloide-beta, de la exitotoxicidad por glutamato; los mecanismos implicados incluyen una disminución en la expresión de mediadores de la inflamación y del estrés oxidativo, supresión de gliosis reactiva, inducción de proteínas de choque térmico (HPS70), facilitación de la supervivencia celular, supresión de la apoptosis, y otros.54

 

4.3.5 Otras Evidencias

En modelos de experimentación animal, WS disminuyó el número y la severidad de las úlceras inducidas por estrés crónico, mejoró el comportamiento sexual masculino y contrarrestó la inmunosupresión inducida por estrés crónico.62

Los withanólidos ocasionaron una reducción en los niveles cerebrales de tribulina (un marcador endógeno de ansiedad). El efecto antidepresivo de los withanólidos fue comparable con el inducido por Imipramina.63

En un modelo de úlcera gástrica inducida por estrés y AINEs, también se demostró que los extractos de withania reducen el índice de ulceración gástrica (valor que combina la severidad de la úlcera con el área de mucosa

comprometida) y regulan las secreciones gástricas.64

 

4.4 Estudios Clínicos

4.4.1 Desempeño Cognitivo y Psicomotor

Pingali U. et. al. publicaron en el 201465 un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, multidosis, en el que 20 sujetos saludables fueron divididos en 2 grupos: uno recibió extracto estandarizado altamente biodisponible de Ashwaganda (SENSORIL) en dosis de 1000mg/día y el otro recibió placebo, durante un periodo de 14 días. Se realizaron pruebas psicométricas computarizadas, tanto antes del suministro del medicamento, como al final de los 14 días de tratamiento. Los resultados mostraron mejoras significativas en el tiempo de reacción, la capacidad de discriminación, el nivel de atención y el estado de alerta en el grupo que recibió SENSORIL, comparado con el grupo placebo. Se postula que la WS produce un incremento en la capacidad de los receptores muscarínicos colinérgicos corticales, lo cual podría explicar al menos en parte su efecto favorable sobre la cognición.66

4.4.2 Ansiedad y Estrés

Una revisión sistemática publicada recientemente por Pratte M. et al.67 reúne 5 estudios aleatorizados que comparan WS con placebo, en el manejo de síntomas de estrés y ansiedad en humanos. Se pudo demostrar una mejora significativa en las puntuaciones de estrés y ansiedad. En todos los casos, ningún efecto adverso fue causado, ni durante el tratamiento con WS, ni posteriormente al retiro del mismo, una ventaja que resalta al considerar los efectos adversos de ansiolíticos convencionales como las benzodiazepinas.

Un estudio aleatorizado, doble ciego, sobre un grupo de 98 personas con estrés crónico tratados durante 60 días con 125mg BID de Ashwaganda (SENSORIL) vs. placebo, mostró una mejoría significativa (p<0.05 a p<0,001) de los marcadores paraclínicos correspondiente:

  • Cortisol - Reducción del 24.2%.
  • DHEA - Aumento del 32.2%.
  • Colesterol total - Reducción del 7%.
  • TG - Reducción del 9.5%.
  • LDL - Reducción del 9%.
  • VLDL - Reducción del 16.6%.
  • PCR - Reducción del 36.6%.
  • Glicemia en ayunas - Reducción del 4.7%.

 

También se observaron mejorías significativas en pulso, presión arterial, medida general del estrés (69.9%), fatiga (79.3%), irritabilidad (76.5%), trastornos del sueño (67.7%), cefaleas y dolores musculares (70.6%), concentración (75.8%) y memoria (57.1%).68

4.4.3 Cáncer

Los efectos anticancerígenos de la WS han sido ampliamente estudiados y se asocian especialmente con uno de sus compuestos químicos: la Withaferina A (WFA).69 Dentro de los mecanismos probados que explicarían las propiedades protectoras de WFA en el contexto de cáncer, vale mencionar:

Inducción de apoptosis mediante efectos pro-oxidantes de la WFA, ante los cuales células cancerosas en cultivo no logran adaptarse.70

Inducción de apoptosis mediante activación del gen p53.69

 

Supresión de la mitosis, con arresto del ciclo celular en fase G2-M.71

Inhibición de NF-kB y de STAT-3, factores implicados en el crecimiento de tumores, proliferación, antiapoptosis, invasión y metástasis.72

Efectos antiangiogénicos tanto in vivo como in vitro.73

 

Aumento de la expresión de algunas enzimas de la fase 2, sugiriendo la inducción de otras rutas citoprotectoras tales como el Nrf-2.74,75

Efectos sinérgicos de la WFA con algunos fármacos empleados en la quimioterapia convencional, especialmente con Sorafenib o Cisplatino, disminuyendo los efectos adversos de dichos fármacos y aumentando las propiedades citolíticas del tratamiento oncológico.69

4.4.4 Fertilidad

Ambiye et al. publicaron un estudio en el 2013, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 5 centros de fertilidad de la India. 46 pacientes hombres con oligospermia (recuento de esperma inferior a 20 millones /ml de semen) fueron reclutados para el estudio realizado sobre un período de 90 días. En el grupo tratado con 675mg/día WS (n=21), se pudo evidenciar un incremento significativo en el recuento de espermatozoides (del 167%), en el volumen del semen (del 53%) y en la motilidad del esperma (del 57%), frente al grupo placebo (n=25).76 Está bien documentado que altos niveles de especies reactivas de oxígeno en el semen inducen daño oxidativo al esperma, y se ha encontrado que WS mejora la fertilidad masculina al contrarrestar este fenómeno.77,78

 

Por otra parte, en el año 2015, Dongre S. et al.79 pudieron encontrar que la suplementación con WS (600mg/día) en mujeres, durante 8 semanas, ocasionó una mejora significativa de todos los índices de disfunción sexual femenina evaluados, incluyendo satisfacción sexual, número de encuentros sexuales exitosos, deseo sexual, excitación y lubricación. Los autores postularon que tal efecto puede ser explicado por la modulación adaptogénica de la respuesta al estrés, y por un incremento en los niveles de testosterona, un fenómeno que se ha demostrado en hombres tratados con WS.80

5. RAÍZ DE ELEUTHERO

Eleutherococcus Senticosus (ES), también conocido como Acantopanax Senticosus, es un arbusto espinoso nativo de Asia Oriental, los Himalayas, Japón, Korea y regiones del lejano oriente de Rusia. Aunque su nombre común es Eleuthero, en el pasado fue comercializado bajo el nombre de Ginseng Siberiano, dando a entender que poseía propiedades similares a las del ginseng panax. Sin embargo ES tiene un parentesco muy lejano con las especies del ginseng y dista mucho en sus propiedades farmacológicas y sus componentes químicos.82 ES es una planta medicinal especialmente popular en China y Rusia, donde es usada para vigorizar el hígado y riñones, para recuperar y fortalecer los huesos, puede ser usada para recuperarse de un accidente isquémico transitorio, trombosis o embolismo cerebral. Además es usado para tratar enfermedades del corazón, angina, neurosis y síntomas de menopausia.81 El uso de Eleuthero es popular en Rusia, especialmente en medicina del deporte, por sus propiedades ergogénicas y adaptogénicas, ya que mejora el desempeño físico y aumenta la resistencia, dándole a los atletas rusos cierta ventaja. Es así como Eleuthero llega a occidente, al ser llevado por atletas rusos a las competencias mundiales.81

 

5.1 Principios Activos82

Los principales compuestos químicos con actividad biológica demostrada se encuentran en la raíz de la planta. Se listan los más representativos:

  • Eleutherósido B (Sirigina) es el principal lignano activo del ES. Tiene efectos antirradiación, inmunopotenciadores, inmunomoduladores, hipoglicemiantes, antioxidantes, antiinflamatorios, y antifatiga.
  • Eleutherósido E posee propiedades antiinflmamatorias.
  • Ácido Clorogénico y Ácido Caféico. Son compuestos fenólicos con efectos neuroprotectores y antioxidantes destacados.
  • Isofraxidina tiene propiedades antifatiga, antiestrés e inmunomoduladores.
  • Polisacáridos poseen propiedades anticáncer y neuroprotectoras; aumentan el índice de fagocitosis e inhiben la peroxidación de lípidos.

5.2 Farmacodinámica

Eleuthero ejerce una leve inhibición del CYP450, especialmente los CYP2C9 y CYP2E1. Por este motivo, puede aumentar los riesgos de toxicidad de los medicamentos que se metabolizan por esta vía, especialmente para aquellos con un estrecho rango terapéutico tales como Warfarina, Fenobarbital y Fenitoina. El empleo de Eleuthero en estas circunstancias constituye una contraindicación relativa y su uso concurrente amerita controles más regulares y ajustes de la dosis.83 Por esta razón se ha reportado que el uso de Eleuthero aumenta la efectividad de antibióticos de tipo macrólidos.84

 

5.3 Efectos Fisiológicos Estudiados

5.3.1 Efectos Neuroprotectores

Los efectos neuroprotectores de ES se entienden por sus propiedades antioxidantes, inmunomoduladoras, antiinflamatorias y moduladoras de los niveles de neurotransmisores (aminas biogénicas y acetilcolina).

 

5.3.2 Aantiinflamatorios

Los compuestos fenólicos de ES (Sirigina e Isofraxidina) inhibieron el crecimiento de células de cáncer humanas mediante disminución de la interacción del Nf-KB con el ADN, que reguló la producción de IL-6, PGE2, IL-1b, COX-2 y Metaloproteinasa 1 (MMP-1).85 En modelos de isquemia cerebral en animales ES redujo la expresión de COX-2 y de otros mediadores proinflamatorios (prostaglandinas y tromboxanos), e inhibió la activación de astrocitos y de la microglía, lo cual ha demostrado disminuir el área de penumbra en el contexto de lesiones isquémicas.86,87

 

5.3.3 Efectos Antioxidantes y Antifatiga

Los extractos de ES han demostrado aumentar la capacidad de trabajo en animales88 e inducen las proteínas de choque térmico (HSP16).89 Las propiedades antioxidantes de ES fueron atribuidas principalmente a la presencia de eleutherosidos B y E, ácido caféico y ácido clorogénico en los extractos de ES.90

 

5.3.4 Efectos Sobre Memoria y Cognición

ES inhibe las metaloproteinasas (MMPs),91 la AchE y la BuChe, todas ellas pertenecientes a la familia de las hidrolazas. Se postula que los eleutherosidos B y E tienen ciertos grupos químicos en su estructura que pueden interactuar con el sitio activo de las enzimas. Esta inhibición dual (tanto sobre AChE como sobre BuChE) resulta en mayor permanencia de la Ach en la hendidura sináptica, lo cual mejora la neurotransmisión colinérgica.92 De allí sus beneficios sobre cognición y memoria. Fujikawa encontró que la suplementación con ES induce cambios en los niveles cerebrales de aminas biogénicas, tanto en dosis única, como luego de 2 semanas de administración diaria. Este estudio reportó elevaciones significativas en los niveles de noradrenalina y dopamina en áreas cerebrales específicas relacionadas con la resistencia ante el estrés y a la enfermedad de Parkinson.93

 

5.4 Estudios Clínicos

5.4.1 Efectos Antifatiga

Médicos con turnos extensos y pocas horas de sueño, y estudiantes con privación de sueño mejoraron su desempeño y se recuperan más rápidamente al utilizar Eleuthero. Es muy útil para pacientes estresados, con personalidad tipo A (trabajólicos) que no descansan ni se alimentan adecuadamente. Actúa como un nervino, mejorando la calidad del sueño, previniendo despertares nocturnos en pacientes con deficit de atención, fatiga crónica y jet lag.3

 

5.4.2 Sistema Inmune

En un estudio clínico realizado en hombres atléticos (n=50), la suplementación con Eleuthero durante 30 días generó una potenciación de la inmunidad celular con aumento en el recuento de leucocitos y una elevación del índice de fagocitosis.95 También fue demostrado que ES aumenta los recuentos de células T y los niveles de IgG e IgM en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia, evitando significativamente la deplesión inmunológica frecuentemente asociada con dichos regímenes de tratamiento (cisplatino y clifosfamida).38 El uso regular de Eleuthero también fortalece el sistema inmune innato y disminuye la frecuencia de gripas e infecciones comunes.94

 

5.4.3 Efectos Cardiovasculares

En estudios clínicos, ES ha demostrado su utilidad para aliviar síntomas de angina y disminuir los niveles de LDL y Triglicéridos.95 En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se tomaron 45 sujetos jóvenes que fueron sometidos a una prueba cognitiva como disparador de la resistencia ante el estrés. La prueba fue ejecutada tanto antes como después del tratamiento por 30 días con ES en cápsulas. Todos los sujetos mostraron una elevación de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca durante la prueba cognitiva. Sin embargo, los

sujetos que recibieron ES durante 30 días previos mostraron una reducción del 40% en el aumento de la FC durante la realización de la prueba, que no fue visto dentro del grupo placebo.96

 

5.4.4 Metabolismo Óseo

En un estudio prospectivo aleatorizado se evaluaron los efectos de ES sobre el metabolismo óseo. 81 mujeres postmenopáusicas con diagnóstico confirmado de osteoporosis y osteopenia fueron divididas en 2 grupos: un grupo recibió durante 6 meses suplementación con calcio oral y el otro grupo recibió calcio con extracto de ES (3gr /dia). Luego de 6 meses de tratamiento, únicamente en el grupo tratado con ES, la osteocalcina (marcador de formación ósea) aumentó un 23%, y la CTx (marcador de resorción ósea) bajó un 8.2%.97

 

6. COMPLEMENTO PARA UNA FÓRMULA DE ADAPTÓGENOS

6.1 Zinc

Su deficiencia genera una disminución de los niveles de glutatión total, vitamina E, glutation S-transferasa, glutatión peroxidasa y los niveles de SOD. La suplementación con zinc inhibe la formación de peróxidos lipídicos e induce la expresión de metalotioneínas, uno de los antioxidantes endógenos no enzimáticos, que ofrece protección contra el ONOO- (peroxinitrito) y ciertos metales pesados.100 El Zn protege los grupos SH (sulfidrilo) contra la oxidación. Uno de los primeros eventos característicos de la deficiencia de zinc es la pérdida de grupos SH de la membrana, generando fragilidad membranaria.101

 

6.2 Cobre

Cu es cofactor de más de 30 metaloproteínas que participan en reacciones de oxidoreducción, síntesis de neurotransmisores, producción de mielina y de tejido conectivo, función inmune y hematopoyesis.

 

Las cuproenzimas tienen un rol clave en los sistemas de defensa antioxidante, incluyendo la SOD. Similarmente al Fe, el Cu tiene la habilidad de transferir electrones dándole un rol critico en vías metabólicas.

 

6.3 Selenio

Él Se forma parte de la estructura de las selenoproteínas, esenciales en la mayoría de los sistemas biológicos, especialmente los sistemas endocrino y reproductivo.102 La deficiencia de selenio es frecuente y puede ocasionar:

  • Bajos recuentos de células T.103
  • Pérdida de la protección antioxidante por su participación en la actividad de la glutation peroxidasa (GPx) y otras 30 selenoproteínas.104
  • Un incremento en la mortalidad por enfermedad CV, reflejo de una actividad subóptima de la GPx4 encargada de prevenir la oxidación del LDL.105
  • Puede afectar la motilidad del esperma y comprometer la fertilidad.102
  • Un aumento de la T3 reversa con una disminución concomitante de la T3.106

 

6.4 Manganeso

El Mn está principalmente concentrado en los tejidos con más alto requerimiento energético, como el cerebro, el hígado, el páncreas y el riñón.107 Es cofactor de varias enzimas implicadas en el metabolismo de los aminoácidos, los lípidos y los CHO. Es también cofactor esencial de la SOD mitocondrial (SOD-Mn). Estados patológicos que comprometen la biodisponibilidad del Mn mitocondrial, como por ejemplo la sobrecarga de Fe, son caracterizadas por daño oxidativo, disfunción mitocondrial y una mayor susceptibilidad a daño por radiación.108 Se ha demostrado que suministrar juntos el zinc, el cobre y el manganeso mejora la actividad de la SOD.

6.5 Biotina

Hace parte de las vitaminas del complejo B y puede ser sintetizada por la flora intestinal (especialmente por bifidobacterias), o más difícilmente, ingerida de la dieta (especialmente presente en la yema del huevo, el riñón y el hígado). Sus carencias son frecuentes debido en parte al extendido uso de antibióticos orales en la actualidad. La biotina es cofactor de un grupo de enzimas llamadas carboxilasas, las cuales juegan un rol crítico en los senderos desanimación oxidativa, de la síntesis de ac grasos (mantenimiento de la membrana celular) y en la gluconeogénesis.102 Su deficiencia empeora la tolerancia a la glucosa, genera trofismo de las uñas y del pelo, y ciertas dermatitis seborréicas.103 La suplementación de biotina está indicada en resistencia a insulina, disfunción mitocondrial y elevación crónica del cortisol.109,110

 

7. POSOLOGÍA

Según estudios revisados, se puede esperar efectos adaptogénicos, usando la siguiente dosis, dos veces al día:

 

  • Extracto seco de fruto de Schisandra - 120 a 240 mg.
  • Extracto seco de raíz de Mara - 135 a 270 mg.
  • Extracto seco raíz de Ashwagandha - 80 a 160 mg.
  • Extracto seco de raíz de Eleuthero - 65 a 130 mg.
  • Oligoelementos y biotina.

 

En uso pediátrico, se puede considerar usar la mitad de esta dosis.

Según los estudios que exploran los efectos de una dosis única,34,93 es beneficioso consumir estos adaptógenos 1 hora antes del momento más exigente del día, o 1 hora antes de ejercer actividad física de alta intensidad.

 

Se ha observado que el uso intermitente (alternando períodos de consumo con períodos de pausa) de los adaptógenos podría favorecer la persistencia de sus efectos. Así, sería astuto pausar el consumo durante un corto período, para luego reanudarlo a la llegada de una época muy exigente anticipada.

 

8. CONTRAINDICACIONES E INTERACIONES

No existen contraindicaciones absolutas para la utilización de esta fórmula, sin embargo:

 

  • El fruto de Schisandra puede aumentar los efectos de barbitúricos.3
  • La raíz de Maral puede inducir el parto en mujeres embarazadas.3
  • La raíz de Ashwagandha suele ser contraindicada en hemocromatosis.3
  • La raíz de Eleuthero en pacientes medicados con Warfarina, Fenobarbital o Fenitoina constituye una contraindicación relativa y su uso concurrente amerita controles más regulares y ajustes de la dosis.83

 

La raíz de Eleuthero puede aumentar la efectividad de antibióticos de tipo macrólidos.84

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